При простом герпесе наиболее часто поражается кожа лица в области губ и крыльев носа . Реже высыпания локализуются на лбу, щеках, ушных раковинах, пояснице, гениталиях, пальцах рук и других местах. За 1–2 дня до появления высыпаний или одновременно с появлением сыпи может отмечаться отек, гиперемия, жжение и зуд кожи.
Патогенез
ВПГ проникает в организм человека через поврежденные кожные покровы и слизистые оболочки. В первой фазе патогенеза вирус внедряется в клетки эпителия (слизистой полости рта, глотки или половых органов), где происходит его размножение. Пораженные клетки гибнут, в очаг воспаления мигрируют лимфоциты и макрофаги, происходит выброс биологически активных веществ, повреждение капилляров и соединительной ткани. На слизистых и коже появляются характерные для ГИ папулы и везикулы. Во второй фазе патогенеза ВПГ проникает в чувствительные нервные окончания и по центростремительным нервным волокнам в паравертебральные ганглии. В ядрах нейронов происходит репликация вируса, цикл репродукции продолжается около 10 часов с образованием в клетке от 50 до 200 тыс. вирионов. По эфферентным нервным волокнам вирус вновь достигает кожи и слизистых оболочек, где распространяется с появлением новых высыпаний. Может произойти лимфогенная и гематогенная диссеминация возбудителя. ВПГ обнаруживается на эритроцитах, тромбоцитах, лимфоцитах, изменяет хромосомный аппарат и функциональную активность последних. При проникновении вируса в ткани и органы возможно их повреждение. ВПГ обладает цитопатическим действием – он разрушают клетки, в которых размножается. Зараженные клетки также приобретают новые атигенные свойства и могут стать объектом атаки Т-киллеров. В третьей фазе патогенеза (2-4 недели после заражения) при нормальном иммунном ответе происходит разрешение первичного заболевания и элиминация ВПГ из тканей и органов. Однако в паравертебральных ганглиях возбудитель в латентном состоянии сохраняется в течение всей жизни человека. Механизмы нахождения вируса в латентном состоянии и его реактивации до конца не изучены. В четвертой фазе патогенеза происходит реактивация размножения ВПГ и его перемещение по нервным волокнам к месту первичного вхождения (воротам инфекции) с рецидивом специфического инфекционно-воспалительного процесса и возможной диссеминацией инфекции.
При герпетической инфекции, как и при других хронических заболеваниях с персистенцией вируса, развиваются иммунодефицитные состояния, обусловленные недостаточностью различных звеньев иммунной системы и ее неспособностью элиминировать вирус из организма. Сохраняющиеся в течение всей жизни, иногда в довольно высоких титрах, вируснейтрализующие антитела, хотя и препятствуют распространению инфекции, но не предупреждают возникновения рецидивов [30]. По мере прогрессирования иммуносупрессии активация вируса становится более частой, в процесс вовлекаются новые ганглии, меняется локализация и увеличивается распространенность очагов поражения кожи и слизистых оболочек. При тяжелом иммунодефиците поражаются различные органы: головной мозг, легкие, печень. Процесс принимает генерализованный характер, что наблюдается при ВИЧ-инфекции, терапии иммунодепресантами, лучевой терапии [25]. ВПГ, вероятно, совместно с ЦМВ индуцирует процессы атеросклероза. Отмечается роль ВПГ-2, возможно, в ассоциации с паповавирусами, ЦМВ, хламидиями, микоплазмами в развитии рака шейки матки и рака предстательной железыТипичная форма простого герпеса кожи характеризуется образованием на отечно-гиперемированной коже сгруппированных папул, превращающихся в везикулы с серозным содержимым. Количество элементов варьирует от единичных до нескольких десятков. Размер везикул от 1 до 4 мм, в редких случаях при их слиянии образуются многокамерные пузыри. Через несколько дней содержимое везикул мутнеет и при их вскрытии образуются эрозии, покрывающиеся в течение 3–5 дней желто–коричневыми корочками, под которыми происходит эпителизация. На 3–5 день от начала заболевания может наблюдаться регионарный лимфаденит. Помимо местных проявлений, особенно у детей, при герпесе кожи могут быть признаки общей интоксикации: общая слабость, повышение температуры тела, головная боль и др. Через 6–9 дней от начала заболевания происходит отпадение корочек, на их месте остается постепенно исчезающая пигментация. В типичных случаях весь процесс продолжается 1–2 недели.
Поражение кожи при простом герпесе может протекать в атипичных формах:
Абортивная форма характеризуется ограничением воспалительного процесса развитием эритемой и отеком без формирования пузырьков. К этой форме инфекции относятся случаи появления характерных для герпеса субъективных ощущений в местах обычной для него локализации в виде боли и жжения, но без появления сыпи.
Отечная форма отличается от типичной резким отеком подкожной клетчатки и гиперемией кожи (чаще на мошонке, губах, веках), везикулы могут вообще отсутствовать.
Зостериформный простой герпес, в связи с локализацией высыпаний по ходу нервных стволов (на лице, туловище, конечностях), напоминает опоясывающий герпес, но болевой синдром выражен в меньшей степени.
Геморрагическая форма характеризуется геморрагическим содержимым везикул вместо серозного, часто с последующим развитием изъязвлений.
Язвенно-некротическая форма развивается при выраженном иммунном дефиците. На коже образуются язвы, обширные язвенные поверхности с некротическим дном и серозно-геморрагическим или гнойным отделяемым, иногда покрываются корками. Обратное развитие патологического процесса с отторжением корок, эпителизацией и рубцеванием язв происходит очень медленно.
Герпетиформная экзема (вариолиформный пустулез Юлисуберга – Капоши) развивается у детей, реже у взрослых, страдающих простой экземой или атопическим дерматитом, а также имеющих иммунный дефицит. Заболевание характеризуется острым началом, лихорадкой с повышением температуры тела до 400С, выраженным синдромом интоксикации. На коже появляются множественные эритематозно-пустулезные, папуло-везикулезные, буллезные высыпания. В дальнейшем образуются обширные эрозивные поверхности, присоединяется вторичная бактериальная инфекция. Заболевание протекает очень тяжело, возможен летальный исход.
Лечение
1–й этап. Лечение в острый период болезни (рецидив). Показаны противовирусные препараты (табл. 5.1), нередко одномоментно местно и перорально (парентерально). Курс лечения обычно 5–10 дней.
2–й этап. Терапия в стадии ремиссии. После стихания основных клинических проявлений для стимуляции завершения иммунного ответа применяются иммуномодуляторы (приложение 1,2) или адаптогены растительного происхождения (семейство аралиевых, золотой корень, лимонник, аир и др.). Рекомендуются курсы интерферонов или индукторов их продукции (реаферон, дибазол, амиксин, неовир, полудан, ларифан и др.). Проводится симптоматическое, общеукрепляющее, физиотерапевтическое лечение, санация очагов инфекции, продолжается терапия хронических воспалительных заболеваний. Длительность этапа –– 30–60 дней в зависимости от клинико-лабораторных показателей активности заболевания. Основная цель в этом периоде — подготовка больного к вакцинотерапии.
3–й этап. Специфическая вакцинотерапия.
В период рецидива герпетической инфекции оптимальным является сочетание этиотропной и патогенетической терапии. Лечение начинают одним из противовирусных препаратов (табл. 5.1).
Нами, в большинстве случаев, используются ацикловир (зовиракс, виролекс, цикловирин) и валацикловир (валтрекс) как наиболее эффективные препараты.
Ацикловир представляет собой 9-1(2-гидрокси-этохси)-метил/гуанин, приобретает активность только под влиянием фермента вируса –– тимидинкиназы и тормозит синтез ДНК, оказывая вирусостатическое действие. Препарат действует исключительно в клетке, пораженной вирусом, и не оказывает влияния на нормальные процессы, протекающие в клетках макроорганизма. Для лечения инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, ацикловир назначают по 0,2 г 5 раз в день (каждые 4 часа, ночью препарат не принимают). Больным с высокой степенью поражения иммунной системы или с подавленной всасывающей функцией кишечника дозу увеличивают до 0,4 г 4 раза в день.
Валацикловир (валтрекс) — L-валиновый эфир ацикловира. В организме человека валацикловир быстро и почти полностью превращается в ацикловир и валин под действием фермента валацикловиргидрогиназы. Для лечения инфекций, вызванных ВПГ у взрослых, рекомендуется принимать валтрекс по 500 мг 2 раза в день. При рецидивах лечение продолжают в течение 5-ти дней. При первом эпизоде, который может протекать более тяжело, длительность лечения может быть увеличена до 10-ти дней.
Подробные инструкции по применению ацикловира и валтрекса представлены в приложениях 3 и 4.
Из группы интерферонов и их индукторов для лечения рецидивирующей герпетической инфекции наиболее часто мы используем виферон, лейкинферон, неовир и амиксин.
Виферон — комбинированный препарат, выпускаемый в свечах, в состав которого входит рекомбинантный интерферон-?2, токоферола ацетат, аскорбиновая кислота и основа (масло какао). В комплексной терапии герпетической инфекции у взрослых применяется ВИФЕРОН-2 (содержит человеческий рекомбинантный интерферон–?2 в количестве 500000 МЕ в одной свече) по 2 свечи ежедневно с 12 часовым итервалом в течение 10 дней, далее 3 раза в неделю через день по 2 свечи в сутки с 12 часовым интервалом в течение 1-12 месяцев. Для новорожденных детей и детей первого года жизни рекомендуется вводить ректально виферон-1 (в свече — 150000 МЕ.). У недоношенных детей с массой тела менее 1500 грамм на первом месяце жизни препарат применяют 3 раза в сутки через 8 часов, у детей с большей массой тела при рождении и у доношенных новорожденных — 2 раза в сутки через 12 часов.
Лейкинферон представляет собой препарат человеческого интерферона и других цитокинов, синтезированных лейкоцитами из крови клинически здоровых доноров.
Лейкинферон обладает противовирусной и иммуномодулирующей активностью. Препарат ускоряет процессы пролиферации и дифференцировки иммунорегуляторных субпопуляций лимфоцитов, активирует цитолитические и фагоцитарные рекции в организме, предотвращает развитие цитопении и явлений иммунодепрессии, вызванныхцитостатической и химио- и радиотерапией. При внутримышечном введении иммунологические эффекты сохраняются до 3–5 суток.
При острых и хронических инфекционных заболеваниях препарат вводят внутримышечно, вначале ежедневно, а при стихании симптомов — через 1–3 дня не менее 2 недель. Курс включает 10–15 инъекций. При вирусных инфекция, в том числе герпетической, лейкинферон рекомендуется сочетать с человеческим лейкоцитарным интерфероном по 1 млн МЕ.
Неовир представляет собой низкомолекулярный синтетический супериндуктор интерферонов. При герпетической инфекции неовир рекомендуется в остром периоде применять с 3-х инъекций (в зависимости от тяжести 250–500 мг) с интервалом в 24 часа и далее еще 3-х инъекций с интервалом 48 часов. При тяжелом течении герпетической инфекции рекомендуется комбинированная терапия неовиром и ацикловиром. При присоединении гнойной бактериальной флоры высокоэффективна комбинация неовира и антибиотиков, приводящая в большинстве случаев к быстрому исчезновению лихорадки, симптомов гнойной интоксикации и купированию процесса. В межрецидивном периоде рекомендуется 1 инъекция в неделю в дозе 250 мг для закрепления клинического эффекта и поддержания противовирусной резистентности. После месячного курса рекомендуется сделать перерыв на 4-5 недель.
Амиксин — отечественный индуктор интерферона, является одним из самых эффективных индукторов эндогенного интерферона. Механизм действия амиксина состоит из индукции эндогенного интерферона, модуляции иммунной системы и прямого противовирусного действия.
Амиксин, введенный в организм, быстро проникает в кровь и распространяется по органам и тканям. Стимулирует образование в организме интерферонов ?, ?, ?. Основными продуцентами интерферона являются клетки эпителия кишечника, гепатоциты, Т-лимфоциты, лейкоциты и другие элементы крови. Продукция интерферона проявляется последовательно в кишечнике, печени, форменных элементах крови. Максимальный уровень интерферона в крови достигается примерно через 24 часа после введения амиксина и составляет 250-300 ЕД/мл.
Для лечения герпетической инфекции амиксин назначается по 1-2 таблетки в первые два дня, затем по 1 таблетке через день в течение 4-х недель.
Для пассивной иммунотерапии герпетической инфекции применяются специфические иммуноглобулины. Максимальный терапевтический эффект отмечен при использовании специфического антигерпетического иммуноглобулина при лечении офтальмогерпеса, герпетического энцефалита и стоматита у детей с первичной герпетической инфекцией. В ранний период рецидива показано введение специфического иммуноглобулина внутримышечно 1,5?3 мл ежедневно в течение 5-10 дней. Для лечения и профилактики герпетической инфекции также можно применять нормальный человеческий иммуноглобулин для внутривенного введения (выпускается Нижегородским государственным предприятием по производству бактерийных препаратов). Препарат представляет собой раствор иммунологически активной белковой фракции плазмы или сыворотки крови человека, содержащий преимущественно IgG. Одна доза (25 мл) содержит 1,25 г IgG, 0,25 г глюкозы, 0,125 г гликокола, растворитель — 0,9% натрия хлорид. Схемы применения нормального человеческого иммуноглобулина для внутривенного введения при герпетической инфекции у беременных и новорожденных приводятся на стр. 51 и 53.
В качестве иммунокеррегирующей терапии при герпетической инфекции в настоящее время также используются: имунофан, ликопид, галавит, тамерит, полиоксидони, ронколейкин.
Имунофан (регулятор иммунной и антиоксидантной систем организма). Ампулы содержат 1 мл 0,005 раствора препарата. Применяется по 1 мл подкожно или внутримышечно 1 раз через 2 суток, курс лечения 10-15 инъекций.
Ликопид. Выпускается в таблетках, содержащих 1 мг и 10 мг препарата. У взрослых применяется внутрь по 10 мг 1-2 раза в сутки в течение 3-х дней. После перерыва в 3 дня курс лечения повторяют. У детей в возрасте 1-16 лет применяют по 1 мг 3 раза в сутки внутрь в течение 10 дней.
Галавит (производное фталгидразида с противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами). Флаконы вместимостью 10 мл, содержащие 100 мг препарата. Вводят внутримышечно, перед введением разводят в 1-2 мл воды для инъекций или физиологического раствора. В остром периоде начальная доза составляет 200 мг, затем по 100 мг 2-3 раза в день до исчезновения признаков воспаления. При хронических заболеваниях по 100 мг 1-2 раза в день, с последующим введением препарата по 100 мг один раз в 1-2-3 дня в зависимости от состояния пациента, степени хронизации процесса и выраженности местных проявлений. Вариант кррекции иммунной системы галавитом:
Острый период – 100-200 мг каждые 12 часов;
По 100 мг один раз в сутки (5 инъекций);
По 100 мг через день (5 инъекций);
По 100 мг один раз в три дня (5 инъекций)
Всего 20-25 инъекций. После основного курса лечения галавитом назначается полиоксидоний 5-10 инъекций в/м или привентан до 60 табл.
Тамерит — комбинация синтетических производных фталгидразида — обладает противовоспалительным, иммуномодулирующим и антиоксидантным действием. Его основные фармакологические эффекты обусловлены способностью воздействовать на функционально-метаболическую активность макрофагов и нейтрофильных гранулоцитов. При хронических воспалительных заболеваниях, в том числе рецидивирующем герпесе, назначают по 100 мг 1 раз в день в течение 5-10 суток с последующим введением препарата по 100 мг один раз в 2 или 3 дня курсом 15-20 инъекций.
Полиоксидоний (иммуномодулятор и детоксикант) — синтетический препарат — сополимер N-окси-1,4-диэтилпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида. Оказывает иммуностимулирующее, дезинтоксикационное фармакологическое воздействие. Непосредственно активирует фагоцитирующие клетки и естественные киллеры, стимулирует антителообразование, оказывает иммунокорригирующее влияние. Повышает устойчивость мембран клеток к цитотоксическому действию различных веществ, в том числе и лекарственных препаратов, снижая их токсичность. Увеличивает резистентность организма в отношении локальных и генерализованных инфекций, задерживает рост опухолей, восстанавливает иммунный статус организма при иммунодефицитных состояниях.
Ронколейкин — лекарственная форма рекомбинантного интерлейкина-2 человека, являющегося ключевым звеном в развитии иммунного ответа. Препарат обладает выраженной иммуностимулирующей активностью, направленной на усиление противобактериального, противовирусного, противогрибкового и противоопухолевого иммунитета. Для лечения инфекционных заболеваний, в том числе герпетической инфекции, ронколейкин назначают внутривенно капельно по 0,5-1,0 млн. МЕ, всего 2-3 введения с интервалом в 2-3 дня.
